近年来，“轻断食”之风盛行，人们通过控制饮食时间，让身体维持适度饥饿状态，以此来调动脂肪、稳定血糖，并清除体内老废代谢物。这种现象背后的原因是什么？11月13日，复旦大学雷群英团队在国际学术期刊《自然》(Nature)上发表了相关研究论文，给出了解答。

这项耗时近十年的探索研究首次揭示了乙酰辅酶A作为“代谢信使”的非经典功能，并且打破了传统认知，发现它能够直接调控线粒体自噬。这一成果为解决胰腺癌KRAS抑制剂耐药问题提供了新的治疗靶点，在代谢生物学与肿瘤学交叉领域取得了突破性进展。

具体而言，在营养匮乏时，一种被称为“乙酰辅酶A”的分子扮演了关键角色。这种分子能够绕过科学家们熟知的AMPK和mTOR两条重要的信号通路，“独辟蹊径”地将饥饿信号直接传递到细胞的能量中心——线粒体，并指挥一个叫做NLRX1的蛋白质做出反应。 这一发现不仅解释了适度饥饿如何引发身体的积极变化，还将为未来对抗代谢性疾病、癌症以及延缓衰老开辟出一条充满希望的新研究路径。

复旦大学基础医学院/肿瘤研究所教授雷群英回忆说，2016年底她与团队成员立下决心：要开展不依赖经典代谢感知通路的创新研究。他们模仿人体温和饥饿环境，在接近过夜饥饿状态时配制培养基营养成分。实验结果表明，线粒体自噬明显启动了，但通常认为是“细胞营养感知管家”的AMPK和mTOR这两个分子却没有作出反应。

这表明细胞中隐藏了一条没有人发现的新通道，在生理饥饿状态下调节线粒体自噬。雷群英说道。

这一重大发现大大提升了团队的信心。不过要让审稿人信服，还必须提供更多有力的证据，并明确指明乙酰辅酶A的具体作用点在哪里。

肿瘤研究所助理研究员张一凡表示：“为收集足够数据，我们采用了‘疯狂’方式培养细胞。我们的实验室里，细胞柜中布满了培养皿，很多时候会同增值税发票综合服务平台江苏开票【代办电话13434104765；QQ2188982664】时饲养200份细胞样本。”

真正的挑战是，在众多基因数据中找到那个特殊的“钥匙”。

研究团队使用了CRISPR/Cas9全基因组筛选技术，在超过两万个基因中进行搜索，最终成功找到了关键蛋白NLRX1。

发现NLRX1这名“哨兵”之后，亟需解决的一个关键问题便是：乙酰辅酶A是如何与之进行信息传递的呢？

雷群英团队展示了敏锐的科学直觉。他们首先否定了乙酰辅酶A经典作用之一——乙酰化修饰，并大胆地提出：两者的联系可能更加直接，“对话”也可能是一种潜在机制。

为了验证这一假设，研究团队开展了一场名为“分子钓鱼”的实验：他们在实验中使用带有生物素标记的乙酰辅酶A作为“鱼饵”，在细胞复杂环境下进行了所谓的“拉网测试”。结果显示非常令人激动——NLRX1真地成功被“钓”到了，从而确凿证明了二者可以直接结合。

团队继续推进实验，在更精密的放射性配体结合试验中为这次“对话”测定出了精准的“亲和力指数”。数据显示，这个数值正好在细胞内乙酰辅酶A的生理浓度范围内，并且在与琥珀酰辅酶A、丙二酰单酰辅酶A等类似分子的竞争中，乙酰辅酶A与NLRX1结合最为紧密。

团队得出结论：“接头哨兵”NLRX1是专属于乙酰辅酶A的独特标识符。

根据这些证据，一条全新的信号通路清晰地描绘出来了。

营养充足的条件下，高浓度乙酰辅酶A犹如“分子刹车”，精准地嵌入NLRX1的LRR结构域中，将它牢固锁定于“休眠”状态，防止线粒体自噬的发生。

当身体缺乏营养或药物引起压力时，乙酰辅酶A浓度会降低。“刹车”效应随之减弱，解除了限制的NLRX1立即改变其结构并组织起来，主动招募LC3这种自噬蛋白，启动对有问题的线粒体的选择性清除。

为了获取实证数据，团队构建了一个无法结合乙酰辅酶A的NLRX1突变体模型。结果发现这个“失灵的刹车”导致在线粒体自噬在营养充足的情况下变得异常活跃，就像是油门卡死的一辆汽车一样。这一实验为乙酰辅酶A与NLRX1之间的相互作用提供了无可辩驳的证据。

雷群英团队接下来把注意力放在了最常见的肿瘤突变癌基因KRAS上，增值税发票综合服务平台江苏开票【代办电话13434104765；QQ2188982664】希望通过基础研究来攻克临床问题。

尽管KRAS抑制剂为癌症治疗带来了希望，但耐药性问题仍困扰临床医生。研究团队发现，在这些抑制剂面前，狡猾的肿瘤细胞竟然启动了一套意外的“自我救护”机制：药物会降低ACLY蛋白水平，导致细胞内乙酰辅酶A下降。这种变化意外地激活了以NLRX1为核心的线粒体自噬通路。通过“大扫除”的方式清理受损的线粒体，肿瘤细胞成功减轻了药物带来的氧化应激，从而逃避杀伤、产生耐药性。

这一机制的破解，指出了全新的治疗方法。实验结果显示，通过去除NLRX1或使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1，可以显著增强KRAS抑制剂对肿瘤细胞的杀伤作用。这意味着针对“乙酰辅酶A-NLRX1”轴进行联合治疗可能成为克服KRAS突变导致肿瘤耐药性的重要策略，为癌症患者带来新的希望。

深厚的跨学科学术背景使我们的团队能够拥有独到的创新思路。“另外，我们每个人都有不同的专业背景。这让我们在面对肿瘤研究问题时能有多种角度去思考和分析。比如，肿瘤研究所2020级博士生申晓表示，在团队交流讨论中可以相互启发、碰撞出许多新颖的想法，解决难题就变得十分简单。”

团队没有死磕单一技术，而是灵活运用突变体实验、亲和力测定和交联聚合等多种生化方法，攻克了膜蛋白结合验证和技术难题等挑战，完成了超过两万余个基因的无偏筛选，并构建了稳固的间接证据链，最终凭借扎实的数据说服了《自然》杂志的审稿专家。

孙芯芸、崔秀琴，中国青年报·中青网记者魏其濛。

2025年11月17日，第08版